Индукция ферроптоза клеток глиобластомы при комбинированном лечении хлорамфениколом и 2

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 10497 (2023) Цитировать эту статью

693 Доступа

11 Альтметрика

Подробности о метриках

Глиобластома, злокачественная опухоль, не поддается радикальному лечению. В последнее время митохондрии рассматривают как потенциальную мишень для лечения глиобластомы. Ранее мы сообщали, что агенты, инициирующие митохондриальную дисфункцию, были эффективны в условиях дефицита глюкозы. Таким образом, это исследование было направлено на разработку митохондриально-ориентированного лечения для достижения нормального уровня глюкозы. В этом исследовании использовались U87MG (U87), U373 и стволоподобные клетки, полученные от пациента, а также хлорамфеникол (CAP) и 2-дезокси-d-глюкоза (2-DG). Мы исследовали, ингибируют ли CAP и 2-DG рост клеток при нормальных и высоких концентрациях глюкозы. В клетках U87 2-DG и длительное введение CAP были более эффективны при нормальном уровне глюкозы, чем в условиях высокого уровня глюкозы. Кроме того, комбинированное лечение CAP и 2-DG было значительно эффективным при нормальной концентрации глюкозы как в условиях нормального кислорода, так и в условиях гипоксии; это было подтверждено на U373 и стволовых клетках, полученных от пациентов. 2-DG и CAP действовали, влияя на динамику железа; однако дефероксамин ингибировал эффективность этих агентов. Таким образом, ферроптоз может быть основным механизмом действия 2-DG и CAP. В заключение, комбинированное лечение CAP и 2-DG резко ингибирует рост клеток клеточных линий глиобластомы даже при нормальных условиях глюкозы; следовательно, это лечение может быть эффективным для пациентов с глиобластомой.

Глиобластома — одна из наиболее злокачественных опухолей головного мозга с плохим прогнозом и отсутствием радикального лечения1,2,3. Темозоломид является стандартным средством лечения глиобластомы; однако это продлевает выживаемость всего на 2,5 месяца3. Более того, клетки глиобластомы становятся устойчивыми к темозоломиду, и митохондрии связаны с этой устойчивостью3,4,5.

Митохондрии играют важную роль в производстве аденозинтрифосфата, динамике кальция, β-окислении и генерации активных форм кислорода6. Митохондрии также связаны с различными заболеваниями, включая злокачественные опухоли, особенно с раковыми стволовыми клетками7,8. Таким образом, мы исследовали митохондриально-направленное лечение глиобластомы.

Наше предыдущее исследование показало, что противомикробные препараты, в том числе хлорамфеникол (CAP) и доксициклин, эффективны для лечения глиобластомы в условиях дефицита глюкозы, поскольку в этом состоянии клетки глиобластомы становятся зависимыми от митохондрий9. Трехдневное применение этих противомикробных препаратов было неэффективным при нормальных или высоких концентрациях глюкозы9. Следовательно, в этом исследовании мы стремились разработать эффективное лечение глиобластомы в условиях нормальной концентрации глюкозы.

2-Дезокси-d-глюкоза (2-DG), аналог глюкозы, ингибирует активность гексокиназы и фосфоглюкозоизомеразы, блокируя гликолиз10. Более того, 2-DG имитирует состояние дефицита глюкозы, вызывает митохондриальный окислительный стресс и ингибирует рост раковых клеток10. Хотя Singh и соавт.11 сообщили о комбинированном лечении глиобластомы 2-DG и лучевой терапией, этот подход не используется в клинической практике. Однако 2-DG использовался в некоторых клинических исследованиях при раке или солидных опухолях12,13.

В опухолевой среде клетки существуют в условиях дефицита глюкозы и гипоксии, что следует учитывать при разработке методов лечения глиобластомы14,15. В этом исследовании эффективность лечения исследовали как в нормальных, так и в гипоксических условиях. Кроме того, результаты анализа клеточных линий были подтверждены с использованием стволоподобных клеток, имитирующих условия in vivo.

Механизмы, лежащие в основе гибели клеток, вызванной каждым агентом, различаются, включая апоптоз, некроптоз и ферроптоз9,16. Ферроптоз — это форма гибели клеток, которая в настоящее время привлекает внимание. В нашем предыдущем исследовании ВП привела к гибели клеток в результате ферроптоза в условиях дефицита глюкозы9. Ферроптоз имеет различные маркеры, включая FTH1, GpX4, KEAP1 и NRF2. Кроме того, мРНК, PTGS2, CHAC1 и HO-1 связаны с ферроптозом17. Одним из ингибиторов пути ферроптоза является дефероксамин (ДФО)9.